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“首先，不要伤害”（first, do no harm）。这是古希腊医生希波克拉底提出的著名准则，它的意思是医生在诊疗的过程中不要有意伤害到患者。哪怕你不能为他解决伤痛，不能正确做出诊断，首选，别伤害到他！这也是医学院学生在课堂上学到的最重要原则之一。
然而，对于埃米尔·J·弗莱雷希（Emil J. Freireich）医生来说，这一神圣原则却是他要挑战的对象。他的传奇人生有两个最重要的特征，对未来的无限乐观，和对既定成规的挑战。这也造就了他对癌症治疗的杰出贡献。他被誉为“治愈儿童白血病的人”。今天药明康德内容团队将与读者分享他的故事。
埃米尔·J·弗莱雷希医生|德克萨斯大学MD安德森癌症中心官网
出生于1927年，埃米尔在中学的时候就立志成为一名医生，在伊利诺伊大学香槟分校（University of Illinois-Champaign），他只用了15个月就获得了学士学位。在22岁时他就获得了医学博士学位。随后他在波士顿的马萨诸塞州纪念医院（Massachusetts Memorial Hospital）继续深造。在那里，他发现了研究血液疾病的热忱。
1955年，他成为美国国家癌症中心（NCI）的白血病项目主任，标志他的癌症研究职业生涯的开始。埃米尔的第一个突破性发现是找出当时白血病患者大出血的原因是因为血小板不足。库存血浆中的血小板会在48小时之内失去凝血作用，因此白血病患者需要大量新鲜提取的血小板。然而，分离血小板的方式非常繁琐，医生们需要先抽取大约450毫升血液，通过离心机分离血浆和细胞组分，然后抽取需要的细胞组分后将剩余的血红细胞和血浆混合起来再输回到患者体内。因为每次抽取的血液体积有限，这个过程需要重复多次。
与IBM合作，埃米尔开发了世界上第一款连续血细胞分离机（continuous flow blood cell separator）。这种仪器能够持续不断地从血液中分离血小板和白细胞，同时将其它成分输送回患者体内。它大幅度提高了获取血小板的效率，让很多白血病患者免于因为致命出血而去世。
最初开发的连续血细胞分离机的原型设计 | Alan L Jones, CC BY-SA 4.0 , via Wikimedia Commons
如今，连续血细胞分离机仍然在制造CAR-T疗法等细胞疗法方面起到重要的作用。
挑战“不要伤害”的基本准则
在NCI，埃米尔负责的主要项目是治疗儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）患者。儿童ALL在那个时代是绝症，有些患者在确诊后几周内就会去世，99%的患者活不过一年。连续血细胞分离机虽然能够及时补充患者的血小板，让他们不会因为过度出血而去世，但是并不能阻止癌细胞的增殖。
当时的单药化疗虽然在治疗儿童ALL患者是表现出活性，但是患者的完全缓解率（CR）只有10~20%。埃米尔的研究发现，患者的完全缓解持续时间与他们的生存期有着重要的关联，因此达到完全缓解是治疗白血病的首要目标。
ALL患者外周血染色图片 | Christaras A, CC BY-SA 3.0 , via Wikimedia Commons
既然单药化疗能够让少数患者达到完全缓解，那么将两种、三种、甚至多种化疗药物联合起来一起使用，能不能提高患者的完全缓解率呢？埃米尔从当时对结核病的治疗中得到了启发。“我们知道用三种药物可以控制结核病，但是你必须三种药物同时使用。如果分别使用，它们不会有效。”他说，“我有种预感同样的方法可以用于治疗白血病。”
然而在上世纪50~60年代，这是一个“离经叛道”的做法。中国有一句老话叫做“是药三分毒”，这句话用在化疗药物上也非常贴切。由于没有很高的特异性，化疗药物在杀伤癌细胞的同时也会杀伤大量健康细胞。严重的毒副作用一直是限制化疗应用的重要因素之一。当埃米尔将两种具有高度毒性的药物联用，甚至加入第三种、第四种化疗药物时，儿童患者因为毒副作用变得非常虚弱，有的患者甚至被推到死亡的边缘。在疗效尚且无法确定的情况下，让患者经受更强的毒副作用的折磨，在当时很多专家的眼里，违背了“首先，不要伤害”的基本原则。
彼时，癌症研究仍然处于早期阶段，还没有已经确立的指南或者规定。埃米尔在开发化疗组合疗法时受到当时行业专家的广泛斥责和奚落。他们提醒埃米尔那句希波克拉底的名言，告诫他不要让这些孩子再受到更多的折磨，让他们平静和有尊严地离开这个世界。
面对这些责难，埃米尔以自己设立的医生准则（Freireich's law）作为回应。在他的准则中，医生需要“尽所有可能，做必须做的”，来挽救患者的生命，而“首先，不要伤害”的准则没有达到“尽所有可能”的标准。
图 |?腾讯云图库
即便面对强烈的抵触和责难，埃米尔继续他的研究，在治愈儿童白血病方面做出了开创性的突破。他在治疗ALL组合化疗上的发现后来被用于开发治愈多种其它癌症类型的组合化疗。为此，埃米尔和Emil ‘Tom’ Frei III医生在1972年获得拉斯克基金会（Lasker Foundation）授予的临床医学研究奖。如今，强力组合化疗仍然是治疗儿童白血病的重要选择，治愈率达到92%。根据MD安德森癌症中心的估计，埃米尔和Frei医生在化疗方面的突破至少挽救了10万名儿童的生命。
构建世界级的癌症研究所
在1965年，埃米尔和他的同事Emil ‘Tom’ Frei III医生被MD安德森癌症中心招募，构建一个癌症研究项目。当时，MD安德森癌症中心只是一个少为人知的手术和放疗中心。然而在埃米尔的研究远见、活力和创新精神的吸引下，在随后15年里，MD安德森癌症中心的开发治疗系（Department of Developmental Therapeutics）成为全球癌症学家的“圣地”。与埃米尔具有同样治愈癌症愿景的科学家从全球各地前来接受培训和进行科学研究。
虽然埃米尔和他在NCI的研究团队进行了癌症治疗的首批随机对照临床试验，但是他很快意识到，接受安慰剂或常规治疗的对照组患者通常无法从参加临床试验中获益。他认为“临床研究的首要获益者应该是参加研究的患者”，因此他向临床研究中的随机对照试验的“金标准”做出了挑战，与同事一起，他开发了不通过随机临床试验评估疗法疗效的一系列方法论，包括严格的匹配历史对照，多变量分析，贝叶斯设计（Bayesian designs）等等。
今年2月，埃米尔在他的同事和学生的看护下，在他奋斗了50余年的MD安德森癌症中心离开了人世，享年93岁。近日，美国癌症临床协会（ASCO）出版的Journal of Clinical Oncology专门发表了纪念文章。文章指出，埃米尔和他的同事、学生一起，让我们今天想当然的癌症治疗理念成为现实。他是癌症研究中勇气和创新的化身。
参考文献
[1] Kantarjian (2021) Emil J. Freireich 1927–2021. Nat Cancer, https://doi.org/10.1038/s43018-021-00188-7
[2] Estey et al., (2021). Remembering Emil J. Freireich: A Portrait of Courage and Innovation in Cancer Research—March 16, 1927 to February 1, 2021. Journal of Clinical Oncology, DOI: 10.1200/JCO.21.00493
[3]The man who cured childhood leukemia. Retrieved July 29, 2021, from https://www.mdanderson.org/publications/annual-report/annual-report-2015/the-man-who-helped-cure-childhood-leukemia.html
[4]History in the making. Retrieved July 29, 2021, from https://www.mdanderson.org/publications/conquest/history-in-the-making.h36-1592202.html?_ga=2.191320170.13580933.1627603807-352709591.1627603805